在讨论RWD、RWS、RWE三者的概念与关联时，应首先对RWD 的概念进行清晰地定义和理解。RWD 的定义在不同组织、机构间存在一定的差异和演进。在RWD 这一观念产生的早期，其被定义为“传统临床试验以外的数据”^[8]。尽管以研究设计的角度将RWD 与传统临床试验数据做出了划分，但这种“排除法”的定义方式没有体现RWD 的核心内涵。而“传统临床试验”中“传统”的界定较为困难，可操作性较差，因此美国FDA 及我国NMPA 在最新的相关指导原则中均将RWD 定义为“来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/ 或诊疗及保健有关的数据”^{[1，2，6，7]}。该定义反映了RWD 的两个核心内涵，即采集条件为日常常规采集，数据内容为反映患者健康状况或诊疗保健。在该定义背景下，便可以简单识别出目前常见的RWD 来源：医院日常诊疗过程中产生的电子病历（Electronic MedicalRecords，EMR） 或电子健康档案（Electronic Health Records，EHR）数据、医保数据、产品和疾病的登记数据，以及反映患者健康的个人数据（包括家用设备或个人移动设备等）^[2]。

在明确RWD 的定义后，RWS、RWE 的内涵也就相应明确了，即RWS 是基于特定临床问题利用RWD 开展的临床研究。RWE是利用RWD 开展RWS，通过整理、分析所得到的回答相应临床问题的临床证据。这也清晰地体现了RWD、RWS、RWE 三者间的关联：提出临床问题，利用RWD 开展RWS，通过RWS 获得RWE ^[9]。

与RWD 相对的不应是传统临床试验数据，而应是以研究为目的特定额外采集的数据。需要特别注意的是，RWS 的数据并非100% 都来源于RWD，绝大多数研究都需要在日常采集的RWD基础上补充采集与研究问题相关的特定数据，如对患者的额外随访， 对辅助检查资料的再评价（如影像检查、病理切片重新阅片），对特定疗效指标的评价等。而临床试验中也有部分数据来自日常诊疗，尤其是实用临床试验（又称实效临床试验，PragmaticClinical Trial，PCT）， 也作为RWS 的一种重要研究设计，在随机化干预的基础上，其主要的研究数据来自RWD ^[10]。因此一项RWS 的重要特征不在于它的研究设计是属于观察性研究还是随机对照试验，而是其研究数据的来源是以为研究特定额外采集的数据为主，还是以RWD 为主，具体示意图见图1 ^[11]。

由于在上市前，前期的基础研究及临床试验对注册产品的安全性信息有限，需要通过不良反应监测，开展上市后安全性评价等手段进一步对已上市产品的安全性信息进行收集和评价。因此当前RWE 在药械安全性监管中发挥着核心作用。而在有效性监管方面，既往RWE 发挥的作用比较有限。在美国和我国药监机构发布的最新指导原则中，也详细指出了RWE 用于药械有效性监管可探索的适用范围，包括：①对已上市产品说明书的调整（增加/调整适应症或适用人群范围，调整药品的剂量、剂型、给药条件等）；②为药物上市后要求或再评价提供证据；③辅助临床试验的设计（为入选和排除标准、样本量估计的参数、非劣效界值的确定等提供参考依据，为单臂试验的历史/ 同期对照或目标值确定依据等）^{[1，2，6，7]}。

特别值得提出的是，在监管机构对药械上市审批中，仅有为数不多的特例采纳RWE 支持审批决策。这些案例绝大多数在个别肿瘤治疗和罕见病领域，当开展随机对照试验不符合伦理或不可行且通常根据前期数据产品疗效预期较好时，监管机构认可单臂干预性试验，并将RWE 作为对比的对象^[2]。我国指导原则中也特别举例说明了在我国利用RWE支持药械上市审批的可探索模式，如：特定急需产品在国内特许使用或有条件批准后积累RWE作为必要的补充证据，名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发等特殊情况^[6-7]。新药、创新医疗器械等全新产品的上市审批，由于上市前不存在产品临床使用的RWD，直接利用RWE 支持上市前注册的情况十分有限，特殊情况也需要谨慎处理。因此通过传统的、严格控制的随机对照试验获得偏倚风险最低的临床证据仍是目前药械监管中审批环节最重要的证据组成。RWE 的功能是作为证据的补充，为传统随机对照试验未能覆盖到的问题提供支持，如：在实际诊疗环境下，在更大范围人群，在更多因素作用下（患者的基础疾病、其他合并治疗等），甚至是适应症以外的临床治疗效果。RWE 和用于上市审批的临床试验获得的证据是互补的证据体。因此在讨论RWE 和传统临床试验时，不应强调两者孰优孰劣，更不能倡导“传统临床试验局限性太大”“真实世界研究将取代随机对照试验”这种偏见、错误的观念。正视两者互补的关系，应在回答不同的临床问题时，选择恰当的研究类型去获得相应的证据。

生产真实世界证据支持药械监管，其主要环节为：产生监管关注的临床问题—评估目前现有或考虑收集的RWD 是否适用—设计并开展RWS— 分析总结获得RWE— 监管机构评估并做相应决策。这也体现了前文介绍的RWD—RWS—RWE 递进的环节。最终只有高质量的、可靠的RWE才有可能被监管机构采纳。总结目前发布的相关指导原则，可以根据以下三方面梳理上述环节中研究者、申办者、监管者应共同关注的重点。

数据适用性（Fitness toUse）有两个核心维度。首要维度是相关性（Relevance），即现有RWD 或打算收集的RWD 是否包含可以回答所关注的临床问题的信息^[2，7]。其背后反映出的监管机构采纳的真实世界证据的重要前提是先有临床问题，再开展研究回答问题，即问题导向型的研究模式，而不是目前备受关注的医疗大数据挖掘的数据导向型的研究模式。不可否认医疗大数据和先进的数据挖掘技术提供了新的角度和方法去产生RWE，也有重要的价值，但以挖掘阳性信号为目的的研究方式可能会导致有误导性的、带有偏倚的研究结论。因此监管机构在考虑采纳利用RWD 时，需先有临床问题，再判断RWD 是否包含回答问题所需的暴露、结局、关键协变量等关键信息。

适用性的第二个维度是数据可靠性（Reliability），即RWD 在具备回答所关注临床问题相关内容的基础上，其数据的质量应达到能够获得可靠结论的基本要求。需要从数据收集时的完整、准确、透明（可溯源）几个维度评价是否具备得到可靠结论的条件^[2，7]。同时需要对数据收集、数据管理全过程实施相应的质量保证措施。

研究设计仍需首要考虑待解决的临床问题，由问题导向出发，结合对RWD 适用性的评估情况，选择恰当的研究设计类型，确定合适的暴露、结局、协变量指标及测量方法，同时选择正确的分析方法进行评价。最终监管层面对研究设计的评判标准为该RWS设计是否能够提供充分的科学证据以回答监管关注的临床问题。

对于RWS 研究设计类型的选择，指导原则中主要分为三大类：①利用RWD 开展的随机对照试验， 即实用临床试验（PCT）；②利用RWD 作为外部对照的单臂临床试验；③观察性研究（队列研究、产品/ 疾病的注册登记研究、病例- 对照研究等）^[2，7]。不同研究设计类型对偏倚、混杂的控制能力不同。由于PCT 可以利用随机化的干预分配方式控制在比较过程中产生的选择偏倚问题，因此是回答药械产品在实际诊疗条件下的临床实际效果（effectiveness）这类问题的最优设计，由其产生的RWE 也是我国指导原则中认为更容易采纳的RWE ^[7]。

对于任何设计类型的RWS，都强调对偏倚风险的控制，尤其是在分析时选择恰当的统计学方法处理混杂（倾向性评分、工具变量等），对缺失数据的填补以及充分的敏感性分析等。我国发布的指导原则也对真实世界研究的统计分析方法做了较为详实的建议^[7]。

监管机构最终采纳RWE 支持监管决策，除了考察前面RWD 数据的相关性和可靠性、RWS 的科学严谨性以外，会重点考察研究的执行质量是否达到监管要求。在美国FDA 的指导原则中特别指出，应对研究整体透明化的重视，在RWS 中观察性研究目前透明化理念普及较为薄弱，值得特别关注^[2]。临床研究整体透明化包括：研究方案的伦理审查与注册公开，知情同意过程、临床研究过程可溯源，研究结果的规范性报告及公开是对所获得证据客观公正的重要保证^[12]。FDA 也倡导在RWS中利用电子化源数据，提高研究的效率和数据质量^[2，13]。

此外，临床研究本身的合规性也值得重视，如RWD 数据获取的正当性、患者数据的隐私保护措施、研究是否需要患者的知情同意、研究的伦理审批等涉及RWS 合规和伦理问题^[14]。尽管相关内容在目前的指导原则中未做充分阐述，但在美国和我国的指导原则中都强调了建议研究者和申办者在前期设计阶段与监管机构密切沟通讨论^[2，7]。

当前，生产高质量的RWE 支持药械监管仍存在诸多挑战。如RWD 在我国可及性较差：国外较为成熟的公共来源的RWD，如医保数据、死亡登记数据等目前在我国较难获取使用。对于常规诊疗数据，医院出于安全性考虑，直接利用诊疗数据开展临床研究存在较大阻力，难以实现临床研究数据管理系统和医院EMR 数据的直接数据交换^[15]，导致目前国内仍有很多开展的RWS 是采用人工誊录的低效处理方式。同时现有的院内诊疗数据缺乏统一的标准，数据质量较差，且大量数据均为文本化的非结构数据，难以直接利用^[11]。迎接这些挑战，应从政策和技术两个层面来应对这些问题。

2018 年，为充分发挥海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区先行先试作用，国务院批准部分临床急需品种的进口药品、医疗器械由海南省政府实施进口批准并在先行区内的指定医疗机构使用，为这类产品在全国范围批准上市前就获得临床使用的真实世界证据提供了条件。我国NMPA 批准由海南省药监局组织开展先行区临床真实世界数据应用试点工作，用于探索加快这类急需产品在中国注册的探索与实践^[16]。先行试点工作为我国真实世界研究提供了宝贵的政策环境。而产品还未在全国全面批准上市便可获得在试点医院进行诊疗实际应用的真实世界数据用于支持加快注册审批流程的新模式属于国际首创。试点工作也为监管部门、学术领域和工业界为制定RWD 数据标准，探索新的高效、可靠的数据采集模式创造了难得的实践条件。就目前RWD 可及性较差的问题，国家应进一步制定政策鼓励公共来源的RWD 共享，鼓励医院开放对研究者、申办者合理合规获取诊疗数据用于开展RWS。

相比较于传统随机对照试验，RWS 通常在更大临床应用范围的人群中进行，为积累充足的、有把握的信息以避免混杂，通常RWS 收集的研究样本和数据维度均较大。而监管机构对数据质量又有严格要求，为达到数据完整性、准确性、可溯源性的要求，传统的纸质数据采集或电子誊录式的数据采集模式对人力成本要求明显增大，且数据质量仍得不到保证。特别是前瞻性RWS 研究场所往往是在诊疗环境下，开展研究时不应对日常诊疗产生过多的干扰，因此需要更高效、更快捷的数据收集模式。随着诊疗信息化的推进，诊疗数据的采集已经以电子化的形式记录于EMR 中。如果医院信息系统与临床研究数据管理系统之间实现一定程度的电子数据交换，将大大助力RWS 的研究效率。医院可在诊疗业务系统之外建立临床研究源数据管理平台，作为诊疗系统与研究数据采集系统的桥梁。同时在该平台上利用智能化的信息技术，对研究病例对应的EMR 中的源数据进行自动获取，对于非结构文本数据进行智能化加工提取和辅助研究者医学判定，最终将结构化、标准化和去隐私化的临床研究数据用于临床研究的数据管理，以达到提高RWS 数据收集的效率与质量的效果^[11]。

国家药品监督管理局在2019年底和 2020 年初先后公布和试行两个相关指导原则，这表明我国监管机构对利用RWE 支持药械监管的重视与决心。生产高质量的RWE 是研究者、申办者、监管者的共同期待。相信在多方的共同努力下，各界对RWD、RWS、RWE 本质概念及应用范围的认识越来越清晰，对高质量RWE 的核心要点越来越明确，同时当前面临的挑战也将在新政策、新技术的支持下逐渐被克服。

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